수지상세포 항암면역치료의 최신 연구동향

[요약문]

수지상세포(dendritic cell, DC)는 면역계의 가장 핵심적인 항원제시세포로서 내재면역반응과 적응면역반응을 모두 유도할 수 있다. 또한 DC는 면역 반응의 개시와 감시에 중심적인 역할을 하므로 DC 암백신은 항암 면역 반응 활성화를 통해 종양을 효과적으로 제거할 수 있는 이상적인 치료제로 여겨지고 있다. DC 암백신의 안전성은 이미 많은 임상 연구를 통해 확인되었다. 본 동향리포트에서는 DC 암백신의 배경 지식을 살펴보고, 앞으로 핵심기술로 자리잡기 위한 연구개발 전략과 국내외 개발현황 및 연구동향을 살펴보고자 한다.

[목차]

1. 서론
2. 본론
  2.1 수지상세포의 분화 단계 및 분류
  2.2 수지상세포를 이용한 항암면역치료
    2.2.1 체외 배양 수지상세포
    2.2.2 수지상세포의 성숙과 성숙 자극
    2.2.3 종양 항원 탑재
    2.2.4 수지상세포 투여 경로 및 이동
    2.2.5 체내 수지상세포 표적화 기술
  2.3 수지상세포 백신의 나아갈 길
    2.3.1 병용요법
    2.3.2 종양미세환경에 의한 면역억제 극복
 2.4 국내외 수지상세포 암백신 개발동향
    2.4.1 체외 배양 수지상세포 암백신
    2.4.2 체내 수지상세포 표적화
3. 결론
4. 참고문헌

1. 서론

 수지상세포(dendritic cell, DC)는 내재면역반응(innate immune response)과 적응면역반응(adaptive immune response)을 모두 유도할 수 있는 면역계의 가장 핵심적인 전문 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC)로서 항원을 접한 적이 없는 naive 및 기억면역반응을 활성화할 수 있다. 이러한 이유로 “Nature's adjuvant”로 여겨진다. DC는 미성숙 상태에서 감시병과 같은 역할을 하여 항원을 찾으러 끊임없이 순찰한다. 일반적으로 APC가 항원을 섭취하면, 외인성 항원은 주로 major histocompatibility complex (MHC) class II complex를 통해 제시하고(CD4+ T 세포 활성화) 내인성 항원은 MHC class I을 통해 제시한다(CD8+ T 세포 활성화). 그러나, DC는 외인성 항원을 MHC class II 뿐만 아니라 MHC class I을 통해 교차제시(cross presentation)할 수 있는 특별한 능력이 있다. 따라서, DC는 보다 효과적으로 CD4+와 CD8+ T 세포를 활성화할 수 있다[1].

항원을 획득한 후 성숙과정을 거친 DC는 림프기관으로 이동하여 naïve T 세포에게 항원을 제시한다. T 세포의 활성에는 APC의 항원 제시뿐만 아니라 APC 표면에 발현된 보조자극 인자(costimulatory molecule; CD80, CD86, CD40 등)와 염증촉진 cytokine의 자극도 필요하다. 완전히 성숙한 DC는 이러한 신호를 통해 CD4+ T 세포가 T helper 1 (Th1) 세포로 분화되도록 유도하고 CD8+ T 세포(cytolytic T lymphocyte) 또한 활성화한다. 그러나 APC의 보조자극 인자 및 염증촉진 cytokine 자극이 없거나 면역억제 cytokine 자극을 받으면 CD4+ T 세포는 Th2 세포나 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)로 분화된다[2].

종양 및 종양미세환경(tumor microenvironment, TME)은 직접적으로 DC의 기능장애를 유도하거나 종양 항원을 감추고 면역억제 cytokine을 다량 분비하여 항암면역 활성을 억제한다. 이러한 허들을 극복하기 위해 자가유래 DC에 항원을 탑재하고 보조자극인자의 발현 및 염증촉진 cytokine을 분비하도록 체외에서 훈련을 거친 DC 암백신을 다시 체내로 투여하여 항암 T 세포 활성을 자극하기 위한 연구가 이루어지고 있다. 다른 암백신과 비교하여 DC 암백신의 가장 큰 장점은 항원 특이적인 T 세포의 항암효과를 나타내는 관련 여러 면역기전을 통합하여 유도할 수 있다는 점이다[2].

 DC 백신에 대한 연구는 1990년대부터 수행되어 최초의 임상연구는 1996년 Nature Medicine에 보고되었다[3]. 현재, 200건 이상의 임상연구가 암환자에서 진행되고 있으며, 다양한 세포배양법과 치료요법이 연구되고 있다. DC 암백신의 안전성은 이미 많은 1, 2상 임상시험을 통해 잘 알려져 있다. DC 백신 처방 이후의 부작용은 주로 감기와 같은 증세, 열, 접종부위의 국소반응 등으로 경미하고 제한적이었다. 따라서, DC 백신은 안전하고 암환자 삶의 질을 유지시켜줄 것으로 기대된다.

본 동향리포트에서는 DC 암백신 분야에 있어서 최근 많이 발표되고 있는 논문들을 종합하여 관련 연구에 대한 배경 지식과 함께 앞으로 핵심기술로 자기잡기 위한 연구개발 전략을 살펴보고 국내외 DC 백신 개발현황 및 연구동향을 개괄적으로 살펴보고자 한다.

2. 본론

2.1 수지상세포의 분화 단계 및 분류

DC는 골수의 전구세포로부터 기원하여 다양한 세포로 분화된다. DC와 monocyte는 monocyte and DC progenitor (MDP)라는 공통된 전구세포로부터 기원한다. 골수에서 MDP는 monocyte와 committed DC progenitor (CDP)로 분화되고, 이어 CDP는 plasmacytoid DC (pDC) 혹은 pre-DC로 분화된다. pre-DC는 골수를 떠나 혈액을 통해 말초로 이동하여 2가지의 주요 conventional DC (cDC) subset으로 분화된다[4]. 사람의 cDC는 크게 CD1c (BDCA1)+ DC (mouse의 CD11b+ DC)와 CD141 (BDCA3)+ DC (mouse의 CD8α+/CD103+ DC)의 2가지로 분류된다.

DC를 규명하기 위한 marker는 아직 명확하지 않지만 lineage marker (Lin; CD3, CD19, CD14, CD20, CD56, glycophorin A)는 음성이고 MHC class II는 양성인 것을 확인한 후 여러 세포표면인자의 조합을 통해서 분석한다. 혈액과 림프 조직에 존재하는 대표적인 DC는 2가지 cDC와 pDC로, 이러한 3가지 DC subset은 국소 분포, 표현형, 항원 처리과정의 활성, 특정 병원균에 대한 면역반응에 차이가 있다. 즉, 각각의 subset은 면역반응 유도에 있어서 전문화된 기능을 가진다. cDC는 진균과 세균에 대한 면역 반응을 전문적으로 유도한다[5]. 혈액에는 CD141+ DC가 소수로 존재하는 반면에, CD1c+ DC가 우세하다. CD1c+ DC는 toll-like receptor (TLR) 1-8을 발현하고 자극이 주어지면 interleukin-12 (IL-12), tumor necrosis factor-α (TNFα), IL-8, IL-10을 분비하여 면역 활성을 조절한다. CD141+ DC는 TLR3와 8을 발현하고 자극에 따라 다량의 type I interferon (IFN), type III IFN, 또는 IL-29를 분비한다. 또한 CD141+ DC는 Clec9A (DC NK lectin group receptor-1)를 통해 괴사세포로부터 유래된 항원을 섭취하여 T 세포에 교차 제시함으로써 활성을 조절한다. CD1c+ DC와 CD141+ DC는 모두 CD4+와 CD8+ T 세포에 항원을 교차제시할 수 있지만, CD141+ DC가 보다 유능하다[6].

최근, cDC가 pDC와 상호협력하여 항암 반응 유도에 중요하게 작용하는 것으로 알려지고 있다. pDC는 Lin−MHC-II+CD303+CD304+로 확인한다. 다량의 TLR7과 9를 발현하며 바이러스 항원에 반응하여 type I IFN (IFN-α/β)을 다량 생성함으로써 바이러스 감염을 감지하고 조절하는데 중요한 역할을 한다. 또한 pDC는 NK 세포(natural killer cell)보다는 부족하지만 항원 제시 기능을 통해 종양파괴 활성을 나타낸다[7].

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출처 : 생물학연구정보센터(BRIC)  (바로가기)